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毒品成瘾、毒品滥用成为严重破坏社会稳定、危害家庭和谐的又一重大影响因素，各国科研团队争相进行科研研究，试图破解毒品的秘密。日前，宁波市康宁医院的药物成瘾防治科研团队三篇论文分别在著名杂志《Addiction Biology》、《Frontiers in pharmocology》以及《Pharmacology, Biochemistry and Behavior》发表，为康宁科研发展添砖加瓦，再增喜讯。接下来，就让我们来看看我们的学术研究部最近又有什么新的论文成果吧。
One
《Akt and its phosphorylation in nucleus accumbens mediate heroin-seeking behavior induced by cues in rats》
海洛因成瘾是一种慢性复发性脑病，临床上治疗的难点在于海洛因患者戒断相当长时间后，依然有强烈的心理渴求，一旦再次暴露于吸毒相关的环境，极易发生复吸。海洛因长期使用造成大脑神经元结构和功能的长期适应性变化是这种心理渴求和复吸的生物学基础，涉及细胞膜表面受体、细胞内信号转导分子和细胞核内基因表达的改变。寻找海洛因复吸中长期适应性改变的特异分子及药物靶标已经成为目前研究的热点。
药物成瘾防治研究团队的科研人员在大鼠的海洛因复吸模型上模拟患者吸食海洛因后复发的临床表症，首次发现大鼠伏隔核脑区信号分子丝氨酸/苏氨酸激酶Akt的磷酸化随海洛因戒断时间的延长而不断升高，并且跟海洛因的复吸行为强度呈正相关。Akt信号分子可以诱导下游转录因子CREB的激活，但是它的上游受到多条受体相关信号通路途径的调控。我们发现海洛因复吸行为能够被Akt上游激酶PI3K的拮抗剂所阻断，而PI3K主要受神经生长因子调节；进一步的利用RNA干扰手段在大鼠伏隔核脑区微注射慢病毒载体的Akt1或β-arresting 2小干扰RNA（siRNA），发现沉默Akt1而不是β-arresting 2的表达明显抑制线索诱导的海洛因复吸行为，而β-arresting 2的上游主要受多巴胺D2受体调控。
该研究主要发现了海洛因戒断过程中，伏隔核脑区神经生长因子诱导的PI3K-Akt-CREB信号通路途径跟海洛因心理渴求和复吸密切相关，这为临床上靶向特异信号分子治疗海洛因复吸提供了科学依据。
上述相关结果已于2021年2月22日在线发表在药物成瘾研究的著名杂志《成瘾生物学》（Addiction Biology）上，宁波市康宁医院朱华强副研究员，庄丁丁助理研究员为论文的共同第一作者，宁波市康宁医院周文华研究员为通讯作者。
原文链接请点击：https://doi.org/10.1111/adb.13013
TWO
《Role of GABRD Gene Methylation in the Nucleus Accumbens in Heroin-Seeking Behavior in Rats》
毒品滥用 作为一个全球性的问题一直受到社会各界的关注。长期海洛因滥用会产生不可控制的强烈用药渴求及强迫性觅药行为，而海洛因成瘾的发病机制复杂，引发复吸的因素众多，目前仍然缺乏有效的治疗药物。
表型及环境因素之间的相互作用研究显示表观遗传机制在毒品的急性反应以及成瘾发展过程中发挥重要的作用。表观遗传学主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控、染色质重塑等，其中DNA甲基化是许多疾病重要表观遗传修饰机制之一。
近期，宁波市康宁医院药物成瘾防治研究团队科研人员发现 γ-氨基丁酸（GABA）A型受体δ亚基基因（GABRD）甲基化修饰可能参与海洛因成瘾的奖赏。行为学实验进一步证明，增加GABRD甲基化显著增强海洛因复吸，而DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂5-氮杂 2'-脱氧胞苷（5-Aza-dC）能够显著减少复吸。这些结果表明，靶向 GABRD 基因及其甲基化可能是一种治疗海洛因成瘾和复吸的新型药理策略。
目前该项科研成果正在申请国家发明专利两项，相关论文已发表在《Frontiers in pharmocology》杂志上，第一作者为宁波市康宁医院洪青晓助理研究员，通讯作者为宁波市康宁医院刘惠芬研究员。
原文链接请点击：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.612200/full
Three
《Reinforcing and discriminative-stimulus effects of two pyrrolidine-containing synthetic cathinone derivatives in rats》
近年来，合成卡西酮类物质作为一类新精神活性物质在全球范围内被大量滥用，1-苯基-2-(N-吡咯烷基)-1-戊酮（α-PVP）是目前滥用最多的合成卡西酮类物质之一。2014-2015年，美国和中国先后将α-PVP进行列管。随后α-PVP的衍生物1-(4-氯苯基)-2-(N-吡咯烷基)-1-戊酮(4cl-α-PVP)和1-(4-氯苯基)-2-(N-吡咯烷基)-1-丙酮(4cl-α-PPP)在市场上出现并流行。2018年，我国将4cl-α-PVP和4cl-α-PPP进行列管，但是这两种物质的精神依赖性潜力还未可知，这给禁毒工作和司法活动带来了挑战。
宁波市康宁医院药物成瘾防治研究团队科研人员利用大鼠自身给药模型，发现4cl-α-PVP和4cl-α-PPP具有奖赏效应且两者的奖赏效价低于甲基苯丙胺和α-PVP；还利用大鼠辨别模型测定了4cl-α-PVP和4cl-α-PPP对甲基苯丙胺的辨别替代效应，结果显示4cl-α-PVP和4cl-α-PPP能产生类似甲基苯丙胺的主观效应，但两者的主观效应强度均低于甲基苯丙胺。
本研究首次评价了4cl-α-PVP和4cl-α-PPP的精神依赖性潜力，表明4cl-α-PVP和4cl-α-PPP具有显著的滥用潜力，研究结果对4cl-α-PVP和4cl-α-PPP的成瘾危害性提供了理论依据。
该研究结果发表在《Pharmacology, Biochemistry and Behavior》上，宁波市康宁医院周文华研究员为文章通讯作者, 公安部国家禁毒情报中心徐鹏研究员和宁波市康宁医院赖苗军副研究员为文章共同第一作者。
目前，本药物成瘾防治研究团队与公安部国家禁毒情报中心展开合作，利用大鼠操作性给药平台对40余种新精神活性物质进行了精神依赖性潜力评价。通过研究建立了新精神活性物质的精神依赖性评价流程，明确了新精神活性物质与传统毒品之间的依赖性折算标准，为法律诉讼提供了定罪量刑依据，满足了目前禁毒实践工作中的迫切需要。
